Leki przeciwdepresyjne a immunoterapia mogą być ze sobą powiązane w sposób, którego wcześniej nie brano pod uwagę. Analiza danych pacjentów onkologicznych wykazała, że osoby stosujące popularne antydepresanty z grupy SSRI podczas immunoterapii miały niższe ryzyko zgonu w ciągu dwóch lat niż porównywalni pacjenci przyjmujący benzodiazepiny. Różnica była duża – analiza wskazała na około 37-procentowe niższe względne ryzyko zgonu. Naukowcy przestrzegają jednak przed pochopnymi wnioskami: badanie nie dowodzi, że to leki przeciwdepresyjne poprawiły przeżywalność.
Leki przeciwdepresyjne a immunoterapia – skąd ten związek?
Depresja i zaburzenia lękowe mogą towarzyszyć pacjentom leczonym z powodu nowotworów. W rezultacie część osób przyjmuje jednocześnie leki psychiatryczne i preparaty stosowane w terapii przeciwnowotworowej.
Zespół naukowców kierowany przez Po-Huang Chena ze szpitala Tri-Service General Hospital i National Defense Medical University na Tajwanie postanowił sprawdzić, czy stosowanie określonych leków psychiatrycznych może być związane z wynikami immunoterapii nowotworów.
Badacze skoncentrowali się na selektywnych inhibitorach wychwytu zwrotnego serotoniny, czyli SSRI. To grupa powszechnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych, do której należą między innymi fluoksetyna, sertralina i escitalopram.
Ich podstawowe działanie polega na blokowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny. Okazuje się jednak, że serotonina nie jest istotna wyłącznie dla procesów zachodzących w mózgu.
I właśnie tutaj historia robi się szczególnie interesująca.
Badacze przeanalizowali dane tysięcy pacjentów
Naukowcy wykorzystali elektroniczną dokumentację medyczną dostępną w systemie TriNetX. Poszukiwali dorosłych pacjentów z depresją lub zaburzeniami lękowymi oraz guzami litymi, którzy rozpoczęli immunoterapię w latach 2015–2025.
W analizie nie uwzględniono nowotworów krwi.
Wszyscy pacjenci byli leczeni inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego. To rodzaj immunoterapii mającej pomóc układowi odpornościowemu skuteczniej rozpoznawać i atakować komórki nowotworowe.
Naukowcy porównali 1567 pacjentów przyjmujących SSRI z 1567 osobami stosującymi benzodiazepiny – leki wykorzystywane między innymi w leczeniu lęku i bezsenności.
Nie było to jednak proste zestawienie dwóch przypadkowych grup.
Pacjentów dopasowano pod względem aż 49 cech wyjściowych. Uwzględniono między innymi dane demograficzne, charakterystykę nowotworu, inne choroby, przyjmowane leki oraz wyniki badań laboratoryjnych.
Celem było stworzenie dwóch możliwie podobnych grup różniących się przede wszystkim rodzajem stosowanych leków psychiatrycznych.
W grupie SSRI odnotowano mniej zgonów
Różnica widoczna podczas dwuletniej obserwacji była wyraźna.
Wśród 1567 osób stosujących SSRI zmarło 368 pacjentów, czyli 23,5 procent badanej grupy.
W grupie 1567 osób przyjmujących benzodiazepiny zmarło 539 pacjentów, czyli 34,4 procent.
Analiza uwzględniająca również czas wystąpienia zgonu wykazała, że stosowanie SSRI było związane z około 37-procentowym niższym względnym ryzykiem zgonu podczas okresu obserwacji.
To sformułowanie wymaga jednak wyjaśnienia.
Wynik nie oznacza, że pacjenci stosujący SSRI żyli o 37 procent dłużej. Nie oznacza też, że lek przeciwdepresyjny zmniejszał ryzyko śmierci każdego pacjenta dokładnie o taką wartość.
Chodzi o statystyczną różnicę względnego ryzyka pomiędzy badanymi grupami w okresie obserwacji.
Wyniki dotyczyły kilku różnych leków SSRI
Naukowcy mogli osobno przeanalizować pięć leków należących do grupy SSRI.
Każdy z nich był związany z niższą śmiertelnością.
Badacze przeprowadzili również inne porównanie. Pacjentów stosujących SSRI zestawiono z grupą kontrolną, która nie przyjmowała ani SSRI, ani benzodiazepin.
Także w tym przypadku pojawiła się różnica. Stosowanie SSRI wiązało się z około 25-procentowym niższym ryzykiem zgonu.
Wyniki są więc intrygujące, ale nadal nie odpowiadają na najważniejsze pytanie: dlaczego pojawiła się taka zależność?
Jedna z hipotez prowadzi do serotoniny i komórek odpornościowych.
Serotonina działa nie tylko w mózgu
Serotonina jest najczęściej kojarzona z układem nerwowym i zdrowiem psychicznym. Jej znaczenie jest jednak szersze.
Na ten chemiczny przekaźnik reagują również limfocyty T – komórki układu odpornościowego odgrywające istotną rolę w walce organizmu z nowotworem.
SSRI blokują transporter serotoniny. Ten sam transporter znalazł się wcześniej w centrum badań dotyczących odporności przeciwnowotworowej.
W pracy opublikowanej w 2025 roku w czasopiśmie „Cell” zidentyfikowano go jako swego rodzaju hamulec dla limfocytów T u myszy.
Zablokowanie transportera wzmacniało odpowiedź przeciwnowotworową.
Jeszcze ciekawszy wynik pojawił się po połączeniu SSRI z immunoterapią anty-PD-1. Terapia anty-PD-1 usuwa inny mechanizm ograniczający aktywność układu odpornościowego.
Takie połączenie poprawiało kontrolę guza w badaniach laboratoryjnych.
Czy SSRI mogą zdejmować „drugi hamulec” odporności?
Onkolog Cho-Hao Lee opisuje potencjalny mechanizm w prosty sposób: SSRI mogłyby zdejmować kolejny „hamulec” układu odpornościowego działający obok mechanizmu, na który oddziałują inhibitory punktów kontrolnych.
To interesująca hipoteza, ponieważ mogłaby wyjaśnić zaobserwowany związek między stosowaniem SSRI a wynikami immunoterapii.
Ale na razie pozostaje hipotezą.
Dane pacjentów nie pokazują bezpośrednio, że SSRI zmieniły zachowanie limfocytów T wewnątrz ich guzów.
Nie wiadomo również, czy dawki leków przeciwdepresyjnych stosowane przez pacjentów rzeczywiście zmieniały poziom serotoniny w obrębie nowotworu na tyle, aby wpłynąć na odpowiedź immunologiczną.
Dodatkowa analiza objęła ponad 8 tysięcy próbek guzów
Naukowcy postanowili poszukać kolejnych śladów mogących wspierać proponowany mechanizm.
W tym celu przeanalizowali 8272 próbki nowotworów znajdujące się w Atlasie Genomu Raka.
W 13 spośród 20 badanych typów nowotworów większa ekspresja genu kodującego transporter serotoniny była związana z niższymi wynikami dotyczącymi stanu zapalnego z udziałem limfocytów T.
To wynik zgodny z hipotezą, według której transporter serotoniny może ograniczać przeciwnowotworową aktywność tych komórek.
Jest jednak ważne zastrzeżenie.
Próbki nowotworów nie pochodziły od tych samych pacjentów, których dane dotyczące przeżycia wykorzystano w głównej części badania.
Analiza może więc wspierać proponowane biologiczne wyjaśnienie, ale nie udowadnia, że SSRI spowodowały zmiany w mikrośrodowisku guzów pacjentów objętych analizą przeżycia.
Pojawiła się także różnica dotycząca tarczycy
Badacze przyjrzeli się również problemom zdrowotnym mogącym występować podczas leczenia.
Zaburzenia czynności tarczycy odnotowano u 31,6 procent pacjentów stosujących SSRI i u 26,7 procent osób przyjmujących benzodiazepiny.
Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic dotyczących zapalenia wątroby, zapalenia płuc oraz zapalenia jelita grubego.
Na podstawie kodów diagnostycznych nie można było jednak określić, czy wszystkie przypadki problemów z tarczycą miały podłoże immunologiczne.
To kolejna kwestia wymagająca dokładniejszych badań.
Leki przeciwdepresyjne a immunoterapia: korelacja to jeszcze nie dowód
To najważniejsze zastrzeżenie całego badania.
Pacjenci nie zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących SSRI i benzodiazepiny. Naukowcy analizowali istniejącą dokumentację medyczną.
Mamy więc do czynienia z badaniem obserwacyjnym.
Nawet bardzo dokładne dopasowanie pacjentów pod względem 49 cech nie jest w stanie wyeliminować wszystkich potencjalnych różnic.
Jednym z problemów był brak informacji o sprawności pacjentów i ich zdolności do wykonywania codziennych czynności. To istotny czynnik prognostyczny w chorobach nowotworowych.
Istnieje również możliwość, że benzodiazepiny częściej przepisywano pacjentom z ostrym lękiem lub bezsennością pojawiającymi się wraz z pogarszaniem stanu zdrowia.
Jeżeli tak było, część osób w tej grupie mogła być poważniej chora, nawet jeśli dostępne dane medyczne wskazywały na podobieństwo obu grup.
SSRI mogą być również wskaźnikiem innego rodzaju opieki
Istnieje jeszcze jedno możliwe wyjaśnienie.
Przyjmowanie SSRI może wiązać się z bardziej kompleksową opieką psychiatryczną i medyczną.
Jeżeli pacjent ma lepszy dostęp do lekarzy, częściej korzysta z opieki zdrowotnej albo jego problemy psychiczne są skuteczniej leczone, może to pośrednio wpływać na przebieg całej terapii.
W takim przypadku SSRI byłyby przynajmniej częściowo wskaźnikiem innych różnic między pacjentami, a nie bezpośrednią przyczyną lepszego wyniku onkologicznego.
Autorzy badania otwarcie przyznają, że takie czynniki mogą w znaczącym stopniu tłumaczyć zaobserwowaną zależność.
Potrzebne jest randomizowane badanie kliniczne
Aby odpowiedzieć na pytanie, czy leki przeciwdepresyjne a immunoterapia rzeczywiście oddziałują na siebie w sposób poprawiający wyniki leczenia nowotworów, potrzebne będą znacznie bardziej rygorystyczne eksperymenty.
Kluczowe byłoby randomizowane badanie kliniczne.
Dopiero losowy przydział odpowiednio dobranych pacjentów do grup pozwoliłby znacznie skuteczniej oddzielić działanie leku od innych czynników.
Przyszłe badania powinny analizować nie tylko przeżywalność, ale także postęp choroby oraz działania niepożądane.
Szczególnie wartościowe mogłyby być próbki nowotworów pobierane przed leczeniem i po nim. Pozwoliłyby sprawdzić, czy SSRI rzeczywiście zmieniają aktywność układu odpornościowego bezpośrednio w otoczeniu guza.
Należałoby również ustalić, czy ewentualne działanie zależy od konkretnego preparatu, dawki i długości jego stosowania.
Nie należy rozpoczynać SSRI w celu „wzmocnienia” immunoterapii
Choć wyniki mogą brzmieć bardzo obiecująco, autorzy badania podkreślają, czego pacjenci nie powinni z nich wyciągać.
Nowa analiza nie jest podstawą do rozpoczynania stosowania leków SSRI w celu poprawienia skuteczności immunoterapii przeciwnowotworowej.
Nie jest również powodem do samodzielnego odstawiania benzodiazepin.
Zmiana leczenia psychiatrycznego bez konsultacji z lekarzem na podstawie wyników badania obserwacyjnego byłaby nieuzasadniona.
Obecne wyniki powinny być traktowane przede wszystkim jako wskazówka dla naukowców, że warto dokładniej zbadać potencjalne powiązanie między serotoniną, limfocytami T, SSRI i immunoterapią nowotworów.
Leki przeciwdepresyjne a immunoterapia otwierają nowy kierunek badań
Wyniki są interesujące z dwóch powodów.
Po pierwsze, różnica w przeżyciu pomiędzy analizowanymi grupami była wyraźna. W ciągu dwóch lat zmarło 23,5 procent pacjentów stosujących SSRI i 34,4 procent osób przyjmujących benzodiazepiny.
Po drugie, istnieje biologiczna hipoteza mogąca przynajmniej częściowo wyjaśnić tę zależność – wpływ transportera serotoniny na limfocyty T.
Żaden z tych argumentów osobno ani oba razem nie dowodzą jednak, że SSRI zwiększają skuteczność leczenia raka.
To dopiero punkt wyjścia.
Jeżeli przyszłe randomizowane badania kliniczne potwierdzą efekt, powszechnie stosowane leki przeciwdepresyjne mogłyby okazać się interesującym uzupełnieniem niektórych terapii przeciwnowotworowych. Na razie naukowcy mają przede wszystkim mocny sygnał, który warto sprawdzić znacznie dokładniej.
Badania opublikowano w czasopiśmie PLOS Medicine .