Terapia genowa siatkówki może robić więcej niż tylko zatrzymywać pogarszanie się wzroku. W eksperymencie przeprowadzonym na dorosłych psach jednorazowe leczenie poprawiło widzenie i doprowadziło do fizycznej przebudowy uszkodzonych połączeń w siatkówce. Efekty utrzymywały się nawet przez trzy lata. To ważny wynik, ponieważ sugeruje, że dojrzała siatkówka zachowuje większą zdolność do naprawy, niż wcześniej przypuszczano.
Terapia genowa siatkówki może naprawiać istniejące uszkodzenia
Przywrócenie prawidłowego działania uszkodzonej siatkówki jest niezwykle trudnym zadaniem. Problem nie zawsze ogranicza się bowiem do pojedynczych komórek. Uszkodzeniu lub nieprawidłowemu rozwojowi mogą ulegać również połączenia tworzące sieć odpowiedzialną za przekazywanie informacji wzrokowej.
Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców kierowanych przez zespół z Michigan State University przynosi jednak zaskakująco optymistyczne wyniki.
Badacze zastosowali terapię genową u dorosłych psów cierpiących na dziedziczną wadę wzroku związaną z nieprawidłowym działaniem genu CaBP4. Jednorazowe podanie prawidłowej kopii genu nie tylko poprawiło funkcjonowanie oka. Naukowcy zaobserwowali również zmiany świadczące o rzeczywistej przebudowie struktur siatkówki.
Wyniki zostały opisane w czasopiśmie „Molecular Therapy Advances”.
Jeden wadliwy gen może poważnie zaburzyć widzenie
Gen CaBP4 odpowiada za produkcję białka istotnego dla prawidłowej komunikacji chemicznej w siatkówce. Wadliwe kopie tego genu mogą prowadzić do rzadkiego, dziedzicznego zaburzenia wzroku.
Choroba występuje zarówno u ludzi, jak i u psów. Problemy zaczynają się wcześnie, ponieważ nieprawidłowe działanie genu zaburza prawidłowe funkcjonowanie siatkówki.
Naukowcy zidentyfikowali CaBP4 jako przyczynę problemów ze wzrokiem u grupy psów rasy whippet. To umożliwiło sprawdzenie, czy dostarczenie działającej wersji genu może poprawić sytuację nawet wtedy, gdy oko jest już rozwinięte.
Do siatkówek zwierząt wprowadzono nieszkodliwego wirusa pełniącego funkcję nośnika. Jego zadaniem było dostarczenie prawidłowej kopii genu CaBP4 do odpowiednich komórek.
Efekty okazały się znacznie szersze niż samo zahamowanie choroby.
Psy zaczęły lepiej widzieć w słabym świetle
Po zastosowaniu terapii widzenie zwierząt wyraźnie się poprawiło. Szczególnie widoczna była poprawa w warunkach słabego oświetlenia.
To istotne, ponieważ właśnie w takich warunkach niedobór białka CaBP4 szczególnie mocno zaburza funkcjonowanie wzroku.
Badacze zauważyli także, że leczone obszary siatkówki ulegały mniejszej degradacji.
Jeszcze ciekawsze zmiany pojawiły się jednak na poziomie samej budowy sieci nerwowej oka.
Dorosła siatkówka zaczęła się przebudowywać
Jednym z najważniejszych wyników eksperymentu było rozszerzenie zewnętrznej warstwy splotowatej siatkówki, określanej jako OPL.
To właśnie w tym obszarze znajdują się ważne połączenia uczestniczące w przekazywaniu sygnałów wzrokowych.
Kiedy gen CaBP4 nie działa prawidłowo, rozwój tej warstwy zostaje zahamowany. Podobny problem dotyczy struktur synaptycznych znajdujących się w komórkach reagujących na światło.
Po zastosowaniu terapii sytuacja zaczęła się zmieniać. Warstwa OPL rozszerzyła się, a wstęgi synaptyczne dojrzewały i wydłużały się.
Badacze opisali trzy niezależne zmiany strukturalne wskazujące na plastyczność siatkówki dorosłego oka.
Nie chodziło więc wyłącznie o spowolnienie dalszych uszkodzeń. W oku pojawiały się nowe elementy, a część wcześniejszych nieprawidłowości została naprawiona.
Jak terapia genowa siatkówki poprawia błędne instrukcje?
Naukowcy porównują mutację genetyczną do błędu znajdującego się w projekcie budynku.
Jeżeli w instrukcji pojawi się istotna literówka, kolejne elementy mogą zostać zbudowane nieprawidłowo. W przypadku genu CaBP4 skutkiem takiego biologicznego „błędu w projekcie” jest zaburzenie rozwoju i działania części siatkówki.
Terapia genowa siatkówki dostarcza komórkom prawidłową instrukcję.
W tym eksperymencie nie oznaczało to jedynie umożliwienia komórkom prawidłowej produkcji potrzebnego białka. Organizm wykorzystał nowe instrukcje do przebudowy struktur, które wcześniej rozwinęły się nieprawidłowo.
To właśnie ten element badania może mieć największe znaczenie dla dalszych prac.
Efekty utrzymywały się nawet przez trzy lata
Badanie jest wynikiem około dziesięciu lat prac nad tym zaburzeniem wzroku.
Co szczególnie ważne, poprawa nie okazała się krótkotrwała. Korzyści obserwowano podczas okresu kontrolnego trwającego nawet trzy lata.
Naukowcy przedstawili również dowody na naprawę połączeń nerwowych widoczną dwa lata po przeprowadzeniu leczenia.
Pokazuje to, że zmiany wywołane terapią mogą być trwałe.
Jeszcze niedawno można było zakładać, że po zakończeniu rozwoju oka możliwości takiej przebudowy są bardzo ograniczone. Nowe wyniki sugerują jednak, że dorosła siatkówka nadal zachowuje znaczną plastyczność.
Innymi słowy, jej sieć nerwowa nie musi być strukturą, której po okresie rozwoju nie da się już poważnie przebudować.
Nowe połączenia nerwowe mogą powstawać również w dorosłym oku
To jeden z najważniejszych wniosków płynących z eksperymentu.
Nawet gdy prawidłowy rozwój oka został wcześniej poważnie zahamowany, a połączenia między komórkami nerwowymi były nieprawidłowe, po terapii pojawiły się oznaki ich przebudowy.
Badacze stwierdzili, że zewnętrzna warstwa splotowata siatkówki zachowuje znaczną plastyczność, a struktury synaptyczne mogą dojrzewać również w dorosłym organizmie.
To może zmienić sposób myślenia o leczeniu części chorób oczu.
Jeśli uszkodzone lub nieprawidłowo rozwinięte sieci neuronowe mogą zostać pobudzone do przebudowy, potencjalnym celem przyszłych terapii nie musi być wyłącznie ochrona tego, co jeszcze pozostało sprawne. Możliwe staje się również badanie sposobów naprawy istniejących nieprawidłowości.
Czy podobna terapia mogłaby przywracać wzrok ludziom?
Na tym etapie nie można tego jeszcze stwierdzić.
Eksperyment przeprowadzono na psach, dlatego wyników nie można automatycznie przenieść na człowieka. Choroba związana z CaBP4 jest również rzadka zarówno u ludzi, jak i u psów.
Naukowcy są jednak przekonani, że mechanizm zasługuje na dalsze badania.
Znaczenie odkrycia może wykraczać poza samo zaburzenie związane z jednym genem. Jeżeli uda się lepiej zrozumieć mechanizmy odpowiedzialne za odbudowę sieci neuronowej siatkówki, zdobyta wiedza może pomóc w pracach nad szerszą grupą chorób.
Jednym z kierunków dalszych badań będzie sygnalizacja wapniowa, w której uczestniczy białko CaBP4, oraz jej znaczenie dla komunikacji pomiędzy komórkami oka.
Terapia genowa siatkówki otwiera nowy kierunek badań
Najbardziej interesujące w nowych wynikach nie jest samo to, że psy zaczęły lepiej widzieć. Równie ważne jest to, w jaki sposób doszło do poprawy.
Badacze zobaczyli fizyczne zmiany w strukturach, których prawidłowy rozwój został wcześniej zaburzony. Siatkówka dorosłego zwierzęcia była w stanie odpowiedzieć na dostarczenie prawidłowego genu przebudową części swojej sieci.
To mocny dowód na to, że możliwości naprawcze dorosłego oka mogą być większe, niż wcześniej zakładano.
Do zastosowania podobnego leczenia u ludzi droga jest jeszcze daleka i nowe wyniki nie oznaczają, że dysponujemy już terapią pozwalającą odbudowywać uszkodzoną siatkówkę człowieka.
Pokazują jednak coś bardzo ważnego: dojrzała sieć neuronowa oka nie musi być całkowicie zamknięta na naprawę. A jeśli uda się dokładnie zrozumieć mechanizm tej plastyczności, może to otworzyć zupełnie nowe możliwości leczenia chorób prowadzących do utraty wzroku.
Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie Molecular Therapy Advances .