Czasem odpowiedź na jedną z największych zagadek neurologii kryje się w dramatycznie rzadkiej chorobie. Właśnie tak stało się w przypadku mutacji genetycznej, która prowadzi do gwałtownej neurodegeneracji u dzieci. Nowe badania pokazują dlaczego komórki mózgowe obumierają – i co ważniejsze, odkrycie to może rzucić nowe światło na choroby takie jak Alzheimer, Parkinson czy Huntington.
To nie jest kolejna historia o „uszkodzonych białkach”. To opowieść o błonach komórkowych, żelazie i procesie śmierci komórki, który przez lata był niedoceniany.
Rzadka choroba, wielkie odkrycie
Międzynarodowy zespół naukowców kierowany przez badaczy z Helmholtz Munich skupił się na ultrarzadkiej chorobie genetycznej zwanej dysplazją kręgosłupa i przynasad typu Sedaghatian (SSMD). Od jej pierwszego opisu w 1980 roku odnotowano zaledwie kilkadziesiąt przypadków – większość zakończyła się śmiercią dzieci we wczesnym niemowlęctwie.
SSMD powoduje ciężkie wady mózgu i szkieletu. Przez lata nie było jasne, dlaczego neurony u tych pacjentów obumierają w tak szybkim tempie. Teraz wiemy: winna jest konkretna mutacja w genie GPX4.
GPX4 – strażnik neuronów
Gen GPX4 koduje enzym, który działa jak ochroniarz błon komórkowych neuronów. Jego zadaniem jest neutralizowanie toksycznych nadtlenków lipidowych, zanim uszkodzą strukturę komórki.
Marcus Conrad, biolog komórkowy z Helmholtz Munich, obrazowo porównuje GPX4 do deski surfingowej, która porusza się wzdłuż błony komórkowej i „gasi pożary”, zanim wymkną się spod kontroli.
Problem pojawia się wtedy, gdy mutacja usuwa kluczowy fragment enzymu odpowiedzialny za jego zakotwiczenie w błonie. Bez tego GPX4 nie może działać. A wtedy uruchamia się proces, który okazuje się zabójczy dla neuronów.
Ferroptoza – cichy zabójca komórek mózgowych
Zidentyfikowany mechanizm śmierci komórki to ferroptoza – specyficzna, zaprogramowana forma obumierania komórek, napędzana przez:
- nagromadzenie żelaza,
- stres oksydacyjny,
- uszkodzenia lipidów w błonie komórkowej.
To nie jest przypadkowy rozpad. To precyzyjny, biochemiczny proces, który – jak pokazują badania – nie jest skutkiem neurodegeneracji, ale jej przyczyną.
Neurony wyhodowane w laboratorium z komórek skóry pacjentów z SSMD ginęły dokładnie w ten sposób. To samo zaobserwowano w modelach mysich oraz w tzw. organoidach mózgowych, czyli miniaturowych „mózgach” hodowanych w warunkach laboratoryjnych.
Co łączy SSMD z Alzheimerem i Parkinsonem?
Najbardziej przełomowe w tym odkryciu jest to, że ferroptoza coraz częściej pojawia się w badaniach nad demencją i chorobami neurodegeneracyjnymi.
Do tej pory dominowało podejście skupione na:
- blaszkach beta-amyloidowych,
- splątkach białka tau,
- agregatach białkowych.
Nowe badania przesuwają punkt ciężkości na coś bardziej fundamentalnego: integralność błon komórkowych neuronów. Jeśli błona ulega zniszczeniu, komórka nie ma szans – niezależnie od tego, co dzieje się z białkami.
To może tłumaczyć, dlaczego w wielu chorobach neurodegeneracyjnych leczenie ukierunkowane wyłącznie na złogi białkowe nie przynosi oczekiwanych efektów.
Czy można zatrzymać ten proces?
Eksperymenty pokazały coś jeszcze: blokowanie ferroptozy – zarówno u myszy, jak i w hodowlach komórkowych – spowalniało obumieranie neuronów. To nie jest jeszcze terapia, ale bardzo wyraźny sygnał, że ten szlak może być celem przyszłych leków.
Jak podkreśla Svenja Lorenz z Helmholtz Munich, ferroptoza nie jest biernym skutkiem choroby. To aktywny mechanizm napędzający neurodegenerację.
Tragiczne przypadki, które popychają naukę do przodu
Demencja kojarzy się głównie z wiekiem podeszłym, ale istnieje również demencja dziecięca, związana z ponad setką rzadkich zaburzeń genetycznych. Badanie takich przypadków to ogromne wyzwanie etyczne i emocjonalne, ale także bezcenne źródło wiedzy.
Jak podsumowuje Marcus Conrad, zrozumienie roli jednego, niewielkiego elementu strukturalnego enzymu GPX4 zajęło naukowcom 14 lat pracy. Efekt? Nowe spojrzenie na mechanizmy, które mogą leżeć u podstaw najpoważniejszych chorób mózgu naszych czasów.
Czasem to właśnie najrzadsze choroby pokazują nam prawdę o tych najpowszechniejszych.
Badanie opublikowano w czasopiśmie Cell