Naukowcy pokazali, że fragmenty genomu dotąd lekceważone jako „śmieciowe” mogą stać się piętą achillesową niektórych nowotworów krwi. W najnowszym badaniu, kierowanym przez zespół z King’s College London, wykorzystano fakt, że uszkodzenia w genach ASXL1 i EZH2 „wybudzają” elementy transpozycyjne (TE) – skaczące sekwencje DNA – co tak stresuje komórki rakowe, że zaczynają one polegać na systemie naprawy DNA PARP. Gdy ten system zablokowano lekami z grupy inhibitorów PARP, komórki nowotworowe ginęły. To świeży pomysł na terapię dla guzów, które dotąd wymykały się leczeniu.
O co chodzi ze „śmieciowym” DNA?
Niekodujące regiony genomu nie produkują białek, ale regulują działanie genów i reagują na stres komórkowy. Elementy transpozycyjne – które stanowią niemal połowę ludzkiego DNA – potrafią kopiować się i wklejać w nowe miejsca. W nowotworach z mutacjami ASXL1/EZH2 TE ulegają reaktywacji, co powoduje dodatkowe uszkodzenia DNA i chaos w komórce. Ten chaos można obrócić przeciwko rakowi, podkręcając go farmakologicznie.
Nowy mechanizm „letalności syntetycznej”
Zespół wykazał, że w modelach komórkowych mysich i ludzkich z mutacjami ASXL1/EZH2 blokada PARP (np. olaparyb i leki pokrewne) działa wyjątkowo skutecznie, bo komórki nowotworowe, już przeciążone przez aktywne TE, nie są w stanie poradzić sobie z kolejnymi uszkodzeniami DNA. Efekt: śmierć komórki rakowej przy względnym oszczędzeniu zdrowych komórek. To inny, TE-napędzany mechanizm niż ten znany z guzów z mutacjami BRCA.
Dlaczego to ważne dla MDS i CLL
Myelodysplastic syndrome (MDS) i przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) często noszą mutacje w ASXL1 i EZH2. Te geny to część maszynerii epigenetycznej, a ich uszkodzenie utrudnia „klasycznym” lekom celowanie w konkretne białka (bo zmutowane geny nie wytwarzają już prawidłowych białek). Uderzenie w zależność od PARP omija ten problem i otwiera drzwi do terapii dobranych pod konkretne zmiany molekularne.
Co to oznacza tu i teraz
Dobra wiadomość: inhibitory PARP są już zarejestrowane w onkologii (np. w rakach BRCA), więc ich repurposing teoretycznie może być szybszy niż wprowadzanie zupełnie nowego leku. Zła wiadomość: praca dotyczy na razie badań przedklinicznych (modele komórkowe i zwierzęce). Zanim pojawią się rekomendacje kliniczne dla MDS/CLL z mutacjami ASXL1/EZH2, potrzebne są badania kliniczne z precyzyjną kwalifikacją pacjentów (biomarkery TE/„podpórka” PARP).
Horyzont: szerzej niż sama krew
Autorzy sugerują, że ten mechanizm może działać także w innych nowotworach, o ile wykazują one reaktywację elementów transpozycyjnych lub podobną zależność od naprawy PARP. To kierunek na nowe badania translacyjne: diagnostyka TE jako biomarker wyboru leczenia i projektowanie kombinacji, które „przesterują” stres genomowy raka do punktu bez powrotu.
Badania opublikowano w czasopiśmie Blood .